由于每一個項目的開發過程及重點都不盡相同，在這里只是想簡單探討一下合成工藝中雜質研究的一些思路：

   原料SM經過四步反應、三個中間體得到API。API中至少會涉及IMPA、IMPB、IMPC等雜質，其中IMPA、IMPB是已知雜質，而IMPC是未知雜質。從大類分，IMPC的產生有兩種途徑，一類是在***后一步反應條件下生成的，另一類是前步驟的殘留物質，再有就是殘留的中間體或者起始物料的雜質經過多步反應生成。

1、由產物API生成 

實際上這是一個反應的連續反應， 對于IMPC來說API就是是中間體，IMPC的含量往往與時間有關系。這種雜質的驗證還是比較容易的，可以取少量純度很高的API在合適的反應條件下進行破壞，如果IMPC的含量升高，這就表明IMPC確實是起源于API的進一步反應或者降解。

例如：N烷基化反應 

烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應生產N-乙基胺衍生物，但是N-乙基胺胺衍生物能夠與溴乙烷繼續反應得到N,N’-二乙基胺衍生物，后者幾乎是無法完全避免的，或多或少都會產生。為了盡量降低后者的含量，我們可以將溴乙烷滴加到烷基胺或者芳香胺中，使得反應過程烷基胺或者芳香胺始終處于遠遠過量的狀態，多烷基化的產物自然就能降低。

2、由中間體C生成

對于這個生成IMPC的反應，是一個與生成API平行的反應，***后一個中間體C既是API的原料，也是IMPC的原料，API與IMPC的生成就是一個競爭關系。改變API與IMPC生成比例***好的方式就是通過改變反應速率常數差值，可以通過調整反應的溫度、壓力、pH值、溶劑類型等參數來實現。

例如：酮的肟化反應 

假定上述反應中，酮的肟化反應以生成反式產物為主，但是順式產物或多或少都是存在的。由于肟化反應涉及極性中間體，故反應對溶劑極性、pH值、溫度十分敏感。我們應該選擇大極性的溶劑，體系pH值應當維持在適當的范圍，溫度也應該選擇合理的參數。

3、由殘留的SM、A或B生成 

任何一個化學反應中，產物中通常都會有原料的殘留，這些物質可能會在下一步參與反應生成雜質，離的越近的中間體越有可能殘留。中間體C殘留B的可能性***大，越往前的中間體殘留的可能性越小，此處就以殘留的B為例進行說明。

這種雜質的來源很好判斷，只要我們認為加大***后一步反應中B的含量，考察一下IMPC的變化即可得出結論。如果IMPC含量與中間體B的含量之間有正相關性，很大程度上說明IMPC是由B生成的；如果B的含量與IMPC的含量之間沒有什么相關性，那么IMPC多半與B沒有關系。

例如：N烷基化反應中先后與溴乙烷、2-溴丙烷反應 

烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應生成N-乙基胺化合物，繼續與2-溴丙烷反應得到N,N’-乙基,異丙基胺化合物，如果N-乙基胺化合物中殘留有沒有完全反應的烷基胺或者芳香胺，烷基胺或者芳香胺將在第二步反應中與2-溴丙烷反應生成N-異丙基胺化合物，甚至是N,N’-二異丙基胺化合物。為了能夠避免這種雜質的生成，提高中間體N-乙基胺化合物的純度非常關鍵，首先要使得***步反應中的原料盡量反應完全，其次可以采用結晶、萃取等方法將中間體N-乙基胺化合物提純。

4、雜質是中間體的雜質生成

如圖所示，中間體B既能生成C，還可以生成C中的某一個雜質C1，C1在下一步反應條件下繼續反應就生成了IMPC。IMPC的直接來源是C1，但是，IMPC的源頭還是中間體B，有一些雜質的源頭甚至更遠。這是***為復雜的一種雜質，不僅要求我們認識清楚***后一步反應，還得詳細考察之前的每一步反應，追溯到雜質的真正起源，在源頭將其控制住。

例如：對氨基苯甲酸甲酯的反應

原料與溴乙烷、2-溴丙烷反應，***后將酯水解生成N,N’-乙基,異丙基氨基苯甲酸，***步的反應如果控制不好就會產生N,N’-二乙基氨基苯甲酸甲酯，該物質可能乙酯會殘留到第二個中間體中，經過水解得到N,N’-二乙基氨基苯甲酸，這個雜質的源頭就是***個中間體中的一個雜質，想要控制這個雜質的含量就必須控制***步反應。

綜上所述，無論任何反應中的雜質研究，對反應過程及反應機理的分析是必不可少的。因此，只有扎實的理論基礎，才能對反應做出準確的分析及判斷，從而增加雜質分析的***度，提高雜質研究的效率。